用光照培养箱对原料药物进行试验

一、原料药物

原料药物要进行以下试验。

(一）影响因素试验

      此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用1批原料药物进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药物摊成≤10mm 厚的薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。

      (1)高温试验试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度，则在 40℃条件下同法进行试验。若 60℃：无明显变化，不再进行 40℃试验。

      (2)高湿试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25℃分别于相对湿度 90%±5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度 75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重 5% 以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求,可以选择 NaCl  饱和溶液（相对湿度 75%±1%,15.5〜60℃)，KNO3 饱和溶液(相对湿度 92.5%, 25℃) 。

      (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照培养箱或其他适宜的光照装置内，光源可选择任何输出相似于 D65/ID65 发射标准的光源，或同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，并于照度为 4500Lx± 500Lx 的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

      关于光照装置，建议采用定型设备“光照培养箱"，也可用光橱，在箱中安装日光灯数相应光源使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照培养箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进人光照培养箱内。

      此外，根据药物的性质必要时可设计试验：原料药在溶液或混悬液状态时，或在较宽 pH 值范围探讨 pH 值与氧及其他条件应考察对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。冷冻保存的原料药物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况。在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必再做专门检查。

(二)加速试验

      此项试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求 3 批，按市售包装，在温度 40℃±2℃、相对湿度 75%±5%的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5% ，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度 30℃± 2℃、相对湿度 65%±5% 的情况下（可用 Na2CrO4 饱和溶液，30℃，相对湿度 64.8%）进行加速试验，时间至少 12 个月，应包括所有的考察项目，检测至少包含初始和末次的4个时间点（如 0、6、9、12 月）。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱(20〜60℃)。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。

      对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4〜8℃)保存，此种药物的加速试验，可在温度 25℃±2℃、相对湿度 60%±10%的条件下进行，时间为6个月。

      对拟冷冻贮藏的药物，应对一批样品在温度（如：5℃±3℃或 25℃±2℃）下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签贮藏条件（如运输或搬运时）对药物的影响。

(三）长期试验

      长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。供试品 3 批，市售包装，在温度 25℃±2℃，相对湿度 60%± 10%的条件下放置 12 个月，或在温度 30℃±2℃、相对湿度 65%±5% 的条件下放置 12 个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。每 3 个月取样一次，分别于 0个月、3个月、6个月、9个月、12 个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12 个月以后，仍需继续考察，分别于 18个月、24个月、36个月，取样进行检测。将结果与 0 个月比较，以确定药物的有效期。由于实验数据的分散性，一般应按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如 3 批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，若差别较大则取其最短的为有效期。如果数据表明，测定结果变化很小，说明药物是很稳定的，则不作统计分析。

      对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度 6℃± 2℃的条件下放置 12 个月，按上述时间要求进行检测，12 个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。

对拟冷冻贮藏的药物，长期试验可在温度-20℃±5℃的条件下至少放置 12个月。